COVID-19の嗅覚・味覚障害

注：この記事は、有識者個人の意見です。COVID-19有識者会議の見解ではないことに留意ください。

• COVID-19による嗅覚・味覚障害は、発生頻度、臨床的特徴ともにウイルス株の変異により変化している。
• 嗅覚障害は発症時には高度であるが大部分の症例では速やかに改善する。しかし、一部の患者では数か月あるいは１年以上と長期に亘って残存し、その場合、異嗅症により生活の質が低下し、身体的、精神的苦痛を強く感じることに理解と認識が必要である。
• 嗅覚障害は、アンギオテンシン変換酵素（ACE2）を豊富に有する嗅上皮の支持細胞、ボウマン腺細胞への感染による嗅裂炎によって生じる。
• 嗅覚障害に有効性が証明された治療方法はまだないが、嗅覚トレーニング、当帰芍薬散が治療法の候補として挙げられ、今後の研究が求められている。

はじめに

COVID-19が最初に世界的流行を示した2020年初頭、COVID-19患者において高率に何ら前触れなく嗅覚・味覚障害が発生することが報じられた。COVID-19による嗅覚・味覚障害が、それまでの嗅覚・味覚障害とは特徴が異なることから、米国疾病予防管理センター（CDC）では、急性に発症する嗅覚・味覚障害はCOVID-19を疑わせる症状であり注意が必要であると警鐘を発した。その後、変異株の出現とともに、嗅覚・味覚障害の発生頻度ならびに症状の特徴は変貌し、2022年のオミクロン株流行時には嗅覚・味覚障害の発生率は減少した。一方で、後遺症として嗅覚・味覚障害を訴える患者は一定数存在し、その多くが異嗅症、異味症を自覚し、生活の質（QOL）の低下を訴えている。今回は最初の流行以来、嗅覚・味覚障害の変遷と残存症状として障害が残る患者への対応について述べる。

嗅覚・味覚障害の疫学

2020年初頭、欧州の若手耳鼻咽喉科医によるタスクフォースの調査により、中等症以下のCOVID-19患者の86％に嗅覚障害が、88％に味覚障害が発生すると報告された[1]。その後のTongらによるシステマティック・レビューとメタアナリシスにより、嗅覚障害は5％から98％まで53％、味覚障害は6％から93％まで44％が発生すると報告されている【図表１】[2]。この当時、おびただしい数の論文報告がなされ、世界中の国や地域による発生頻度の差が指摘されている。その結果、欧米では、日本、韓国、中国などの東アジアと比べて発生頻度は約3倍とされていた[3]。しかし、当時はまだCOVID-19における嗅覚・味覚障害の発生への関心は低く、調査法により出てくる数字は大きく異なり、国や地域による発生率の差には疑問が残った。

図表1

嗅覚・味覚障害の発生頻度

10編の論文、嗅覚障害1,627例、味覚障害1,390例を対象とするシステマティック・レビューとメタアナリシス

文献２から引用改変　DOI: 10.1177/0194599820926473

わが国においては厚生労働科学特別研究事業により、2020年に嗅覚・味覚障害に関する調査班が結成され（代表、三輪高喜）、2021年に調査が行われた。その結果、2021年2月から5月のアルファ変異株流行期において、無症状から中等症のCOVID-19患者の58％に嗅覚障害を、41％に味覚障害を認めた[4]。この発生率は前年のメタアナリシスの結果と同等のものであり、世間一般での嗅覚・味覚障害が多く発生するとの認識とも一致するものであった。

2022年に入り、オミクロン株の流行により、嗅覚・味覚障害の発生率は極端に減少したと報じられている。英国保健安全保障庁の発行する2022年1月14日付のTechnical briefing 34によると、咽頭痛がデルタ株では34％であったのがオミクロン株では53％と増加したのに対し（オッズ比1.93）、嗅覚・味覚障害は34％から13％まで減少した（オッズ比0.22）【図表２】[5]。同時期のノルウェーからの報告においても、嗅覚障害の発生頻度が12％、味覚障害が23％と、前年までの報告と比較して大きく減少した[6]。直近のイタリアからの報告でも、2020年3〜4月と2022年1〜2月の調査を比較し、嗅覚障害が62.6%から24.6%に、味覚障害が57.6%から26.9%に減少したと報告された[7]。このように発生率は変異株により大きく変化したが、COVID-19の感染者数は株の変異とともに増加しているため、嗅覚・味覚障害の発生者数が減少したとは言えない。

図表2

デルタ株とオミクロン株の症状発現頻度のオッズ比

文献５から引用改変　https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1050236/technical-briefing-34-14-january-2022.pdf

嗅覚・味覚障害の臨床的特徴

COVID-19による嗅覚・味覚障害の顕著な特徴は、何ら前触れなく、他の上気道炎症状を伴うことなく嗅覚・味覚障害が現れることであった。しかし、これも変異株の出現により変化している。2020年、ヨーロッパのタスクフォースによる報告では、嗅覚障害が86％、味覚障害が88％と高頻度であったのに対し、鼻閉、鼻漏、咽頭痛などが現れる例は約10％と極めて低率であった[1]。これまでの嗅覚障害は、原因として最も多い慢性副鼻腔炎では、鼻閉、鼻漏とともに嗅覚障害が緩徐に進行し、患者自身もいつ嗅覚障害が発生したのか明確にできないことが多かった。また、原因として次に多い感冒後嗅覚障害では、急性上気道炎の後に嗅覚障害が持続するのが特徴であった。したがってCOVID-19による嗅覚障害は、これまでの嗅覚障害とは発症の状況が大きく異なっていた。

一方、2021年のアルファ株流行時のわが国の調査では、鼻漏、鼻閉が60％以上に出現し、咽頭痛も50％以上の患者で嗅覚・味覚障害とともに出現した[4]。同時に、この調査では、嗅覚障害を自覚している患者では嗅覚検査において異常低値を示したのに対し、味覚障害を自覚する患者の多くが味覚検査では正常値を示した。したがって、味覚障害を訴える患者の多くは、真の味覚障害ではなく、嗅覚障害に伴う風味障害であることが示唆された。さらに2022年のオミクロン株では、嗅覚・味覚障害を訴える患者自体が減少し、大多数が急性上気道炎すなわち風邪症状を示すのみとなった。同時にオミクロン株では感染力は強くなったものの、重症化率は減少している。このようにウイルスは姿かたちを変え、風邪と紛らわしく目立たなくするとともに、宿主である人間の生命を永らえることにより、ウイルス自身の存在も永らえているように思われる。

嗅覚・味覚障害の経過

COVID-19による嗅覚・味覚障害では、発症時は脱失や高度の低下を示すにもかかわらず、数日あるいは数週と比較的速やかに改善することも特徴の1つである。英国のHopkinsらの調査では、嗅覚障害患者のうち、発症直後には86.4％が嗅覚脱失を、12％が重度の嗅覚低下を示したのに対し、1週間後の調査では80％が改善を示し、12％は嗅覚正常と回答した【図表３】[8]。筆者らの調査においても発症後最悪の時点では62％の患者が嗅覚脱失であったが、調査時（発症後平均8.9日）では嗅覚脱失者は30％にまで減少していた。また、MRIを用いた研究では、発症早期には、嗅粘膜の存在する嗅裂部の浮腫による閉塞が多くの症例で見られるのに対し、１か月後の同一症例での撮影では嗅裂閉塞を認める症例が減少していることが報告されている[9]。このように、COVID-19による嗅覚障害は比較的速やかに改善することが知られている。

図表3

嗅覚障害の重症度

初回調査では382例中330例が完全消失を示したのに対し、1週後の2回目調査では脱失例は初回の20％に減少し、44例12％は正常まで回復した。

文献8から引用改変　DOI: 10.1186/s40463-020-00423-8

しかし、一方で数か月にわたり障害が持続する症例も存在する。厚生労働科学特別研究事業福永班の中間報告によると、６か月後に嗅覚・味覚障害を認める例はそれぞれ７％、９％であった【図表4】[10]。また、筆者らの追跡調査でもそれぞれ12％、6％に障害の残存を認めた。嗅覚障害が残存する症例の多くが訴えるのが異嗅症である。異嗅症は質的嗅覚障害に含まれ、刺激性異嗅症と自発性異嗅症とに分類される。刺激性異嗅症とはにおいを嗅いだときに出現するもので、においがこれまでと違って感じる、どのにおいを嗅いでも同じにおいとして感じると訴える。一方、自発性異嗅症とはにおいを嗅いでいない時に現れる症状で、突然頭や鼻の中ににおいが現れる、常に鼻の中でにおいを感じているという症状である。患者が感じるにおいはほとんどが悪臭であり、日常的に悪臭に包まれ、食事のたびに悪臭を感じ従来のにおいが感じられないため、生活の質は低下し、食欲の低下から身体面、精神面の不調をきたす患者も少なくない。筆者が経験した20歳代の女性患者は、すべてのにおいがマニキュアのにおいに感じ、大好きなカレーのにおいもマニキュアのにおいがするので食欲がわかず、体重が減ったと訴えた。

図表4

COVID-19罹患後症状の推移

文献10から引用　https://ajhc.or.jp/siryo/covid-betu.pdf　7ページ

嗅覚障害の発生機序

嗅覚障害の発生の理解には、SARS-CoV-2ウイルスのスパイク蛋白の受容体であるアンギオテンシン変換酵素２（ACE2）と生体膜上のタンパク分解酵素（TMPRSS2）の存在が欠かせない。SARS-CoV-2ウイルスはそのスパイク蛋白を細胞膜上のACE2と結合させ、さらにTMPRSS2の働きにより細胞内に取り込まれる。人およびマウス、ハムスターなどの鼻腔粘膜には両酵素が存在し、特に嗅上皮に豊富に存在することが知られるようになった。嗅上皮はにおいを受容する嗅神経細胞とそれを支える支持細胞、そして基底膜直上に存在する嗅神経細胞の幹細胞である基底細胞により構成される。また、上皮下の固有層にはボウマン腺と呼ばれる腺組織が存在し、上皮表面を粘液で潤している。近年の研究で明らかになったのは、嗅上皮組織の中でACE2とTMPRSS2は、嗅神経細胞ではなく支持細胞ならびにボウマン腺細胞に局在することである[11,12,13]。また、ハムスターの鼻腔に投与されたウイルスは、支持細胞に侵入することも報告された[14]。したがって嗅粘膜に感染したウイルスは、支持細胞とボウマン腺細胞に感染して炎症を惹起し、粘膜の浮腫と分泌物の増加を生じさせる。COVID-19における嗅覚障害が短期間で回復すること、MRIを用いた研究で嗅裂の一過性の浮腫を認めることは、ウイルスが嗅神経に直接ダメージを与えるのではなく、支持細胞やボウマン腺細胞の炎症によって嗅覚障害を引き起こすという推測と合致する。一方、後遺症として長期間、障害が残存する症例では、嗅神経細胞まで傷害が及んでいる可能性が示唆される【図表５】[15]。味覚障害に関しては、舌の味蕾にACE2が存在するとの研究報告はあるものの[16]、このような病理学的な裏付けはなされておらず、味覚障害の発生機序についてはまだ解明されていない。

図表５

SARS-Cov-2ウイルスの嗅上皮への感染模式図

文献15から引用改変　DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00406

症状残存例への対応

オミクロン株の流行後、嗅覚・味覚障害の発生率は減少したと言われているが、嗅覚障害が残存し、当科の嗅覚外来を受診する患者が増えてきている。これらの患者に多く見られるのは、鼻内視鏡検査でもCTでも鼻副鼻腔には異常所見を認めず、まったく正常像を呈することである。また、嗅覚検査において、基準嗅力検査（T&Tオルファクトメトリー）では障害程度は軽度であるものの、嗅覚同定検査（Open Essence）ではさまざまな程度の同定能の低下を示すことである。このような症例では、ウイルスによる傷害が嗅上皮の支持細胞にとどまらず嗅神経細胞まで及び、従来みられた感冒後嗅覚障害と同様、嗅神経性嗅覚障害となっているものと推測される。

現時点で、COVID-19により発症し、症状が長期間持続する嗅覚・味覚障害に対してエビデンスが認められる有効な治療方法はない。厚生労働省が発行する「新型コロナウイルス感染症診療の手引き　別冊　罹患後症状のマネジメント（暫定版）」では、「COVID-19 発症後 10 日間は感染リスクを考慮し、鼻腔内視鏡検査、嗅覚検査、味覚検査は行わず経過観察とする」とし、２週間以上経過しても改善しない場合は、「嗅覚障害、味覚障害の診断が行える耳鼻咽喉科専門医を紹介する」としている【図表６】[10]。

図表６

嗅覚・味覚の罹患後症状マネジメント

文献10から引用　https://ajhc.or.jp/siryo/covid-betu.pdf　15ページ

従来、嗅覚障害の原因として最も多いのは慢性副鼻腔炎によるものであり、先述のMRIでの研究でも示されるように、嗅裂部に病変が存在する可能性もあり、鼻副鼻腔に異常がないか内視鏡あるいはCTによる診察が必要であるからである。鼻副鼻腔炎が存在する場合には、ステロイドの全身あるいは局所投与など、原因に応じた治療を行うことにより改善を得ることが多い。それに対して、鼻内視鏡でもCTでも鼻副鼻腔に異常を認めない場合は嗅神経性嗅覚障害とし、感冒後嗅覚障害に準じた治療を行う。後見的研究ではあるが、感冒後嗅覚障害に対して漢方製剤の当帰芍薬散が有効であるとの報告がある[17]。日本鼻科学会発行の嗅覚障害診療ガイドラインでも、感冒後嗅覚障害に対して当帰芍薬散が有効と記載されている[18]。ただし、本剤は嗅覚障害に対する保険適用がないので注意が必要である（そもそも嗅覚障害という病名に適用のある薬剤はない）。欧州では１日２回、４種類の決まったにおいを嗅ぐ嗅覚トレーニングが推奨されている[19,20]。わが国では方法および試薬、用具が確立していないため、患者には１日２回、何でも良いので決めたもののにおいを数種類、15秒ずつ嗅ぐように指導している。

味覚障害に対しては、まず真の味覚障害であるのか、嗅覚障害に伴う風味障害であるのか見極める必要がある。そのためには詳細な口腔、咽頭の診察が重要であり、電気味覚検査、ろ紙ディスク法などの味覚検査による評価が不可欠である。そのためにも耳鼻咽喉科専門医への紹介が必要となる。味覚障害が存在し、口腔内に乾燥や真菌症など原因が認められる場合は、病変に応じた治療を行う。そのような所見がない場合、味覚障害患者では血清亜鉛が低値を示すことがあり、この場合、亜鉛製剤の投与も有効である。特にCOVID-19による障害では、異嗅症、異味症により食欲不振あるいは偏食となりがちであるため、食事に関する病歴聴取と血清亜鉛の測定は不可欠である。嗅覚障害、味覚障害の診断と治療に関しては、日本医師会雑誌、生涯教育シリーズ94「わかりやすい感覚器疾患」に解説されているのでご参照いただきたい[21]。

原因に関わらず、嗅覚障害、味覚障害の治療には月単位の長期を要することが多く、患者にもその旨説明し、精神面でのサポートも含め身に寄り添った診療が大切である。

おわりに

COVID-19による嗅覚・味覚障害の発生率はオミクロン株では減少した。しかし、感染者数は従来のアルファ株、デルタ株と比べはるかに増えており、一定数の嗅覚・味覚障害患者が存在する。COVID-19発症を疑う指標としての意義は薄れてはいるものの、障害が長期間持続する症例ではQOLの低下のみならず、身体的、精神的苦痛を強く感じていることに理解と認識が必要である。

［引用文献］

1. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al: Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol 277: 2251-2261, 2020.
2. Tong JY, Wong A, Zhu D, et al: The Prevalence of Olfactory and Gustatory Dysfunction in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Otolaryngol Head Neck Surg 163: 3-11, 2020.
3. von Bartheld CS, Hagen MM, Butowt R: Prevalence of Chemosensory Dysfunction in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis Reveals Significant Ethnic Differences. ACS Chem Neurosci 11: 2944-2961, 2020.
4. 厚生労働科学研究成果データベース：新型コロナウイルス感染症による嗅覚、味覚障害の機序と疫学、予後の解明に資する研究（代表：三輪高喜），https://mhlw-grants.niph.go.jp/project/146094
5. UK Health Security Agency: SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England, Technical briefing 34, https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1050236/technical-briefing-34-14-january-2022.pdf
6. Brandal LT, MacDonaldE, Veneti L, et al: Outbreak caused by the SARS-CoV-2 Omicron variant in Norway, November to December 2021. Eurosurveillance 26: 2021
7. Boscolo-Rizzo P, Tirelli G, Melini P, et al: COVID-19-related smell and taste impairment with widespread diffusion of SARS-CoV-2 Omicron variant. Int Forum Allergy Rhinol 12: 2022. Online ahead of print.
8. Hopkins C, Surda P, Whitehead E, et al: Early recovery following new onset anosmia during the COVID-19 pandemic – an observational cohort study. J Otolaryngol Head Neck Surg 49: 26, 2020.
9. Eliezer M, Hamel AL, Houdart E, et al: Loss of smell in patients with COVID-19: MRI data reveal a transient edema of the olfactory clefts. Neurology 95: e3145-3152, 2020.
10. 新型コロナウイルス感染症(COVID-19) 診療の手引き 別冊 罹患後症状のマネジメント（暫定版），https://ajhc.or.jp/siryo/covid-betu.pdf
11. Ueha R, Kondo K, Kagoya R, et al: ACE2, TMPRSS2, and Furin expression in the nose and olfactory bulb in mice and humans. Rhinology 59: 105-109, 2021.
12. Klingenstein M, Klingenstein S, Neckel PH, et al: Evidence of SARS-CoV2 Entry Protein ACE2 in the Human Nose and Olfactory Bulb. Cell Tissues Organs 209: 155-164, 2021.
13. Khan M, Yoo SJ, Clijsters M, et al: Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb. Cell 184:5932-5949, 2021.
14. Bryche B, St Albin A, Murri S, et al: Massive transient damage of the olfactory epithelium associated with infection of sustentacular cells by SARS-CoV-2 in golden Syrian hamsters. Brain Behav Immun 89: 579-586, 2020.
15. Bilinska K, Butowt R: Anosmia in COVID-19: A Bumpy Road to Establishing a Cellular Mechanism. ACS Chem Neurosci 11: 2152-2155, 2020.
16. Shigemura N, Takai S, Hirose F, et al: Expression of Renin-Angiotensin System Components in the Taste Organ of Mice. Nutrients 11: 2251, 2019.
17. Ogawa T, Nakamura K, Yamamoto S, et al: Recovery Over Time and Prognostic Factors in Treated Patients with Post-Infectious Olfactory Dysfunction: A Retrospective Study. Ann Otol Rhinol Laryngol2020: 977-982, 2020.
18. 嗅覚障害診療ガイドライン．日本鼻科学会誌，https://doi.org/10.7248/jjrhi.56.487
19. Hummel T, Rissom K, Reden J, et al: Effects of olfactory training in patients with olfactory loss. Laryngoscope. 2009;119:496-9. doi: 10.1002/lary.20101.
20. Hopkins C, Alanin M, Philpott C, et al: Management of new onset loss of sense of smell during the COVID-19 pandemic – BRS Consensus Guidelines. Clin Otolaryngol 2021; 46: 16-22. doi: 10.1111/coa.13636.  Epub 2020 Sep 24.
21. 日本医師会雑誌，https://www.med.or.jp/cme/jjma/newmag/14701s/14701scon.html#00

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