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唾液PCRによる一般人口のCOVID-19モニタリング検査の意義

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COI

注:この記事は、有識者個人の意見です。COVID-19有識者会議の見解ではないことに留意ください。
  • 無症状者を対象とするPCR検査は陽性率(事前確率)が低いため、積極的に集団検査を行うと偽陽性が続出し、現実的でないとする誤解がわが国では根強い。
  • わが国の新型コロナウイルス対策は、発生したクラスターの感染者とその濃厚接触者の積極的疫学調査を中心に行い、それ以外の無症状感染者への集団検査には消極的だった。
  • 多くの提言を受け、政府は本年2月より、2回目の緊急事態宣言解除後の都道府県を対象として、無症状一般人口に対するモニタリング検査を開始した。
  • 感染率の低い集団に検査を行うには、簡便かつ感度と特異度に優れた検査システムが必要であり、PCR検査はその条件を満たしている。今回のプロジェクトでは複数の企業が製造した唾液PCR検査キットが用いられた。
  • 日本の非流行地域の一般人口における陽性率は極めて低い。このため偽陽性は大きな問題にならないと考えられた。
  • 全国の一般人口の唾液PCR陽性率は0.06-0.18%である。緊急事態宣言解除と再宣言の時期において、各週の唾液PCR陽性率の変化は、週ごとに都道府県から報告される新規患者数の変化と極めて高い相関を示した。
  • 一般人口の唾液PCR検査は、市中感染の動向把握、感染地域におけるハイリスク集団の同定、感染予防行動の指針として有用である。
  • 都道府県およびサブグループ別(年代、職域等)の陽性率や、陽性者の臨床像などのデータを詳細に分析することにより、より適切な感染対策の実施が可能となる。

はじめに

新型コロナウイルスパンデミックが始まって1年以上が経過した。感染症対策の基本は、1)感染経路の遮断(マスク、3密回避、社会的距離など)、2)感染者の早期発見と隔離、3)ワクチンである。しかしわが国の流行抑止戦略は、当初から国民の行動変容に依存する感染経路の遮断と、検査対象を限定したクラスター対策に重点を置いてきた。

クラスター対策は、日本の専門家が、「早い段階で『新型コロナウイルス感染症の伝播の特徴』を認識した」ことによる。すなわち「インフルエンザ(2009年H1N1)の場合は1人の患者が複数名に感染させるのに対し、新型コロナウイルスは重症・軽症にかかわらず、感染者の5人に4人(約80%)は他の人に感染させない」、「残りの1人(約20%)の感染者が他の人に感染させるが、稀に多くの人に感染させる感染者が発生し、このためクラスター感染(集団感染)が発生する」という学説に基づく[1]。したがって新型コロナウイルス感染症は、クラスター形成によって感染拡大するのであり、「特に感染初期ではクラスターを制御できれば,感染拡大を一定程度制御できるという戦略」を取ることになった。同時に、症状のある感染者とその濃厚接触者を検査して追跡すること(積極的疫学調査)に力点を置くこととした[1]。これらの方針は、わが国のコロナ対策を検証するうえで重要な論点である。

クラスター対策および積極的疫学調査は感染症法で規定された法定措置であり、わが国の感染症対策の基本である。しかしこれを新型コロナウイルス感染症対策の主軸とした国は例外的である。空気感染の可能性や無症状感染者の存在を考えると、感染者とその濃厚接触者のみの追跡で新型コロナウイルスの感染拡大を阻止することは難しい。濃厚接触者の定義も「マスクなし」が含まれている。

東京都の記録によると、昨年4月の感染者の半数以上は経路不明者だった【図表1】。これは流行当初から市中感染が広がっていたことを示唆する。市中感染を「見えないクラスター」と呼ぶこともあるが、対策チームの捕捉できない感染源や経路が存在する以上、市中感染の状況把握を常時行い、その情報をもとに迅速な対応を講ずる必要がある。すでにこの考えに基づいてPCR検査を拡大してきた自治体も存在する[2, 3]。

図表1
流行初期の東京都の感染者における接触歴判明患者と接触歴等不明者数
棒グラフの濃い緑の部分は接触歴判明者数、薄い緑は経路不明者数。昨年4月と5月の第一波でも、感染者の半数以上は経路不明だった。流行当初から市中感染が広がっていた可能性がある。
出典 新規陽性者における接触歴等不明者数 東京都新型コロナウイルス感染症対策サイト
https://stopcovid19.metro.tokyo.lg.jp/

市中感染の状況を把握するには、PCR検査の拡大が必要である。しかしわが国はクラスター対策と積極的疫学調査の方針を維持し、PCR検査の拡大はいまだに課題である。実際、日本の総検査件数は最大15万件程度であり世界25位、人口100万人あたりの検査件数は140位と非常に少ない[4]。英国、米国、ドイツ、日本の4か国で比較すると差は歴然としている【図表2】。因みにイギリスでは一日に100万件以上の検査が可能であり、イングランドでは誰でも無料で週2回の迅速検査を受けることができる[5]。また米国、ドイツ、イギリスでは、民間検査の陽性者は行政に届けられる[5-7]。一方、日本では公的検査が伸びず、その間隙を縫って民間検査が急速に増加した。しかし行政は民間検査の陽性者を必ずしも把握していない。これらの要因によりわが国の市中感染の状況は不明である。

図表2
英国、米国、ドイツ、日本のPCR件数の比較
人口千人あたりのPCR実施件数。
出典 Our World in Data
https://ourworldindata.org/grapher/daily-tests-per-thousand-people-smoothed-7-day?tab=chart&country=GBR~USA~JPN~DEU 

この状況に対し、多くの識者がPCR検査の拡大を提言してきた[8-11]。昨年10月26日には、内閣官房新型コロナウイルス感染症対策推進室「AIシミュレーション事業」の「AIアドバイザリボード」(黒川清委員長(東京大学名誉教授)、委員は安西裕一郎元慶應義塾大学塾長、山中伸弥京都大学教授、永井良三自治医科大学学長)においても、検査拡大に関する議論が行われた【図表3】【図表4】。「AIシミュレーション事業」はスーパーコンピュータを活用し、COVID-19の感染防止に有用な多くの情報を発信してきた。なかでも気流のシミュレーションは社会的にも注目された。しかし地域感染シミュレーションについてはデータが少なく研究が困難だった。

このときの議論を受けて、新型コロナウイルス感染症対策推進室の主導で本年2月より、「感染拡大の予兆の早期探知のためのモニタリング検査」が始まった。対象は第2回緊急事態宣言解除後の都道府県の無症状一般人口とし、サンプリングが容易な唾液PCR検査を用いることになった。検査キットは複数の企業の製品が採用された。一部のキットの性能は公表されており、発症から9日以内の症例では、鼻咽頭ぬぐい液と唾液の結果の間に高い一致率が認められたという[12]。経費は第三次補正予算により81億円が措置された[13]。

最近、「モニタリング検査」のデータが公開され始めたが、情報は限られており、関係者にも全体像の把握が難しい[14]。しかしながらいくつかの重要な分析は公開データからも可能である。本稿ではその解析結果を紹介する。

図表3
市中感染を考慮した感染拡大モデル
インフルエンザと同様の感染様式も考慮すべきことを説明した図である。従来のクラスターからクラスターへ感染が拡大するという理論の見直しを求めた。
令和2年10月26日の第3回AIアドバイザリボード資料(筆者作成)
https://corona.go.jp/prevention/pdf/advisory_siryou_20201026.pdf

図表4
データ駆動型感染対策の重要性
新型コロナウイルス感染症においては、常に市中感染の状況を把握する必要がある。クラスター対策が有症状感染者を中心とする「仮説駆動型対策」であるのに対し、無症状感染者を含めた一般人口のモニタリング調査に基づく対策は「データ駆動型対策」といえる。感染抑制には両者を並行して進める必要がある。
令和2年10月26日の第3回AIアドバイザリボード資料(筆者作成)
https://corona.go.jp/prevention/pdf/advisory_siryou_20201026.pdf

無症状者に対するモニタリング検査の重要性と課題

「クラスター対策」は、人流が少なく感染率の低い地域で有効とされる。都会でも、厳しい緊急事態宣言により感染が抑制された際には有効と考えられる。しかし市中感染が広がると限界に達する。限界は昨年夏には明らかだった。昨年5月の第1回緊急事態宣言は国民に強い行動自粛を求め、これにより流行は一旦終息した。しかし宣言解除後、クラスター対策を続けていたにも関わらず、7月から感染者数は再び増加に転じた。緊急事態宣言の効果が薄れた現在、感染抑制と社会経済活動との両立を図るのであれば、クラスター対策に加えて、市中感染の状況を把握するためのモニタリング検査を欠かせない。

無症状者に集団検査を行う際に懸念されるのは偽陽性である。陽性率が0.1%程度の無症状者の集団検査において、特異度の低い検査試薬を使用すれば、偽陽性者が多数を占める。そのため集団検査には、高い感度と特異度をもつ検査キットの存在が前提となる。現在、臨床診断の基準になっているのはPCR検査であり、その精度は求められる条件に合致する。しかしサンプリング法、検査対象、結果の評価、検査後のフォローアップ、データの透明性、コストなども考慮しなければならない[15-17]。

精度がPCRより劣る抗原検査も、頻回に検査を行うことで短所を補うことができる。スロバキアは人口の約65%に迅速抗原検査を実施した。偽陽性は、非流行地域における陽性者が少なかったことから問題ないとされた。スロバキアは短期間に全国的調査を実施して陽性者を隔離し、70%近い感染抑制効果があったという[15]。

新型コロナウイルス感染症対策推進室が進めているのは、無症状者のモニタリングPCR検査である。このデータに基づいて、市中感染の状況把握、とくに感染のハイリスクグループ(年代、職種、地域、職場など)を同定し、早期に適切な対応をとることができる。また市民が感染状況やリスクを理解して、賢明な行動をするためにも検査は重要である。なお無症状者の集団検査の目的は、感染制御と社会経済の維持の両立のために、早期に感染源を同定して感染拡大を防ぐこと、その上で非感染者によって社会を機能させることにある。この点で、ウイルスの存在を証明する臨床診断とは目的が異なることに注意が必要である[18]。したがってモニタリング検査は、やみくもに全国一律に行うのではなく、感染リスクが高いと想定される地域や集団を優先的に対象とすることが重要である。

無症状者のモニタリング検査は、陽性者が少ないために「効率が悪い」と批判されることがある。しかし検査効率が低いという理由で、無症状者の集団検査の意義を否定することはできない。逆に「検査効率が高い」とは、無症状のPCR陽性者が市中に高頻度で見いだされる感染爆発が起こった状態である。つまり対策は遅きに失したことを意味する。

しかし0.1%程度の陽性率の集団に検査を行い、科学的かつ社会経済的な意味を見出すためには、各地域で少なくとも毎週数千件の検査を行わなければならない。これは市民の理解と協力なしには実行できない。目指すのは「陽性者ゼロ」である。自治体は検査の結果と意味をよく理解し、市民と一緒に無症状者の陽性率の低下に努めなければならない。この点からもモニタリング検査の意義の説明とデータ公開及び透明性が求められる。

無症状者の唾液PCR検査の経緯とこれまでに公表されたデータ

モニタリング検査は、栃木県が2月22日、岐阜県3月4日、大阪府、京都府、兵庫県は3月5日、愛知県、福岡県3月6日、神奈川県3月18日、千葉県3月19日、東京都、埼玉県3月20日、北海道4月1日、沖縄県で4月2日、宮城県4月23日に開始された。6月第3週の公表データによると、これまでに356,839件の検査キットが配布された。回収して検査が行われたのは240,410件である[14]【図表5】。4月第3週以後、多い週で42,188件、少ない週でも8,918件の検査が実施された。

図表5
本年6月15日に公表された全国の各週の検体配布数、検査数、一般人口唾液PCR陽性者数
オレンジの棒グラフと数字が各週の検査数(全国)、その上の黒の数字が陽性者数である。これから各週のPCR陽性率(全国)を計算できる。また右に都道府県毎の陽性者数が示されている。各地の陽性率は不明だが、地域の市中感染の状況をおおよそ把握できる(大阪、東京、福岡など)。
出典 https://corona.go.jp/monitoring/

これまでの陽性者数は284人、陽性率は0.12%と低い。しかし陽性率0.1%は、100万人の都市であれば、数百人から千人の無症状感染者の存在を示唆している。早期に対応すれば感染拡大を防ぐことが可能であり、逆に陽性率が高くなった段階で検査数を増やしても、感染拡大防止の効果は限定的である。

集団検査における偽陽性は常に議論の的である。偽陽性の頻度は、非流行地域における陽性率から推測できる。実際、2回目の緊急事態宣言解除直後、ある自治体で約3000件の検査を行ったところ陽性者は1名のみであり、この陽性者は別の方法で陽性が確認された。このことから今回使用した検査キットの偽陽性率は極めて低いと考えられた。

日本の「クラスター対策中心」の戦略では一定の市中感染を許容せざるをえないが、無症状感染者をできるだけゼロに近づけようとするのであれば、都道府県で毎週少なくとも数千件の測定を繰り返す必要がある。検査にはコストを要するが、繰り返されてきた緊急事態宣言による経済的損失を考えれば十分に見合う経費である[19]。

1)年代別唾液PCR陽性率の経時的変化

5月第4週および6月第2週に公開された二つの年代別陽性率の図を接続すると、緊急事態宣言による変化が明らかである。5月第1週には10才代が0.6%、20才代は0.8%と高い陽性率だった【図表6】。その後すべての世代で陽性率は低下したが、10歳代は比較的高いレベルにとどまっている。公表された年代別検査数と年代別陽性者の円グラフをみても比較的若年世代に無症状陽性者が多く、学校や職場での指導が求められる【図表7】。

図表6
年代ごとの無症状一般人口の唾液PCR陽性率
左図は5月31日に発表されたデータ、右図は6月8日の発表データ。右図は、左図と縦軸の尺度を揃えるために圧縮している。
出典 https://corona.go.jp/monitoring/

図表7
本年6月15日に公表された年代ごとの検査数とPCR陽性率
若年世代の陽性者が相対的に多い。
出典 https://corona.go.jp/monitoring/

2)全国の唾液PCR陽性率と全国の週間新規患者数の時系列変化

都道府県ごとの検査件数は公開されていないが、公表されている図には各週の全国の検査数と陽性者数が記載されている【図表5】。この数字を用いて全国の陽性率と、報道される全国の患者数の関係をプロットすると、両者の高い相関関係が明らかとなる(r=0.932, p<0.0001)【図表8】。時系列変化も驚くほど一致する【図表9】。

陽性率0.06-0.18%という集団検査において、無症状一般人口の唾液PCR陽性率が実際の患者数と強く相関することは、唾液PCR検査キットの特異度が極めて高いことを間接的に示している。この観点から、全国レベルの大まかな分析にとどまらず、自治体ごとの陽性率と地域の患者数や、自治体内のハイリスク集団の同定などの分析を急ぐ必要がある。しかし分析に必要なデータは公開されていない【図表10】。

唾液PCRの陽性者については、その後の臨床経過も重要な情報である。しかし職場や学校での調査と比べて、街頭調査では追跡は難しい。そもそもわが国は行政情報と医療情報の連携は十分でない。コロナ禍を契機に、包括的かつ系統的な情報基盤をどのように構築するか、社会、行政、研究者がデータシェアをしていかに感染対策に活用するかなどの課題に真剣に取り組み、状況を打開すべきと考える。

図表8
全国の無症状者唾液PCR陽性率と週間の新規患者発生数との間の相関関係
調査対象となった都道府県の結果を集計すると、各週の一般人口の唾液PCR陽性率とその週の新規感染者数の高い相関関係が明らかとなる(r=0.932, p<0.0001)。
公開データhttps://corona.go.jp/monitoring/をもとに筆者作成

図表9
全国の無症状者唾液PCR陽性率と、各週の新規発生患者数の時系列変化。
無症状一般人口の唾液PCR陽性率の時系列変化は、新規発生患者数の変化とよく一致する。
公開データhttps://corona.go.jp/monitoring/をもとに筆者作成
なお横軸の区分期間を訂正しました(6月22日)。

図表10
モニタリング検査のデータ公開状況
都道府県で配布した検査キット数は示されているが、実際の検査数は不明。唾液PCR陽性率は第16週のみ開示されている。
出典 https://corona.go.jp/monitoring/

おわりに

本年2月に始まった「感染拡大の予兆の早期探知のためのモニタリング検査」は関係機関の理解と支援、とくに新型コロナウイルス感染症対策推進室の多大な尽力によって可能となった。これはわが国のみならず世界的にも重要な試みである。日本のように比較的感染率の低い国で、一般の無症状者を対象として大規模なPCR検査を継続して行い、第二回緊急事態宣言後の感染再拡大と第三回緊急事態宣言による感染抑制というダイナミックな時期の市中感染を観察したことは、学術的にも貴重なデータである。

一連のデータは、市中の感染モニタリングを、「まん延防止重点措置」や「緊急事態宣言」の出口戦略に利用できることを示している。今後、クラスター対策に加えて、一般人口のモニタリング検査もわが国の感染対策の基本として位置づけられるべきであろう[20]。

今回のモニタリング検査は全国的に0.06-0.18%、集団や年代によっては1%近い陽性率だった。低い陽性率ではあるが、公表される感染者数の数倍の無症状感染者が地域に生活していることを市民が理解する上で重要である。一方、無症状一般人口のPCR陽性者は感染拡大のメカニズムとしてどこまで重要なのか、市中のPCR陽性率の上昇は感染拡大の予兆となるかなどの問題は、今後明らかにする必要がある。これらのデータを社会といかに共有して感染対策に活用するかについても、市民を交えた議論が急がれる。

[引用文献]
  1. 日本内科学会雑誌 109(11), 2348-2363, 2020年11月20日座談会 我が国のCOVID-19第1波から 学んだこと-内科医の立場から- https://www.naika.or.jp/jsim_wp/wp-content/uploads/2020/11/nichinaishi-109-11-article_Zadankai.pdf
  2. 墨田区新型コロナウイルス感染症 政策パッケージ 2020年9月 https://www.city.sumida.lg.jp/kuseijoho/sumida_info/houkokusyo/seisakupakkeiji.files/korona.pdf
  3. 感染拡大防止の鍵となる社会的PCRスクリーニング 2021年6月4日 https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/6489
  4. Coronavirus Update 2021年6月17日 https://www.worldometers.info/coronavirus/#countries
  5. 鈴木亨 続編―英国におけるコロナウイルスの感染状況 2021年4月8日 https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/4686
  6. 牧元久樹 続編―ドイツにおけるCOVID-19感染とそれをとりまく状況についてのレポート 2021年5月14日 https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/6393
  7. 島田悠一 続編―第一線の医師によるニューヨークCOVID-19最新情報 2021年5月14日 https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/6379
  8. 武見基金COVID-19有識者会議 感染症拡大抑制対策に関するタスクフォース COVID-19流行第4波を最小限に抑えるための新たな対策戦略の提言 2021年4月15日 https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/5434
  9. 日本医師会COVID-19有識者会議 COVID-19感染制御のためのPCR検査等の拡大に関する緊急提言 2020年8月5日 https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/3243
  10. 日本工学アカデミー報告書 ポストコロナ時代に向けた科学技術イノベーションの在り方 2021年5月13日 https://www.eaj.or.jp/wp-content/uploads/2021/05/eaj-report-proj-20210513-01.pdf
  11. 大隅 良典、大村 智、本庶 佑、山中 伸弥 新型コロナウイルス感染症に対する声明文 2021年1月8日 http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/
  12. 唾液を用いたPCR検査に係る厚生労働科学研究の結果について https://www.mhlw.go.jp/content/10906000/000635988.pdf
  13. 財務省:令和2年度⼀般会計新型コロナウイルス感染症対策予備費使⽤実績 https://www.mof.go.jp/policy/budget/budger_workflow/budget/fy2020/sy030323.pdf
  14. 内閣官房 感染拡大の予兆の早期探知のためのモニタリング検査 https://corona.go.jp/monitoring/
  15. Science 2021 May 7: 372(6542):635-641,doi: 10.1126/science.abf9648
  16. Science 2021 May 28;372(6545):990-995,doi: 10.1126/science.abf0874. Epub 2021 Apr 23
  17. BMJ 2021; 373 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n1058 (Published 28 April 2021)
  18. 日本医師会COVID-19有識者会議 COVID-19感染対策におけるPCR検査実態調査と利⽤推進タスクフォース中間報告書 2020年5月20日 https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/4546
  19. JAMA. 2020 Oct 20;324(15):1495-1496. doi: 10.1001/jama.2020.19759
  20. 永井良三 「新型コロナの克服は仮説先導型だけではなく、 データ駆動型の対策強化で」 財界 2021年3月18日 https://www.zaikai.jp/articles/detail/354

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